Hemofili A (HA), koagülasyon faktörü VIII (FVIII) yetmezliğinden veya yokluğundan kaynaklanan bir konjenital pıhtılaşma bozukluğudur. Kalıtımsal pıhtılaşma faktörü yetmezliklerinin çoğunluğunu oluşturan, X kromozomuna bağlı bu bozukluk, ırka bağlı eğilim göstermeksizin, yeni doğan erkek çocuklarda 5.000’de bir oranında görülür. [1] HA, artık endojen FVIII konsantrasyonuna dayalı olarak üç sınıfa ayrılır (Tablo 1).

Tablo 1 Hemofili sınıflandırması [2]

Şiddetli hemofili hastalarında bile pıhtılaşma fenotipi oldukça heterojen olmakla birlikte, spontane eklem ve kas kanamalarının büyük ölçüde şiddetli hemofili hastalarıyla sınırlandırıldığı bu sınıflandırma, klinik semptomların şiddetini yansıtır. [3]

HA hastalarına uygulanan tedavi onlarca yıl boyunca değişerek hastalıktan etkilenenler için bazı iyileşmeler sağlamıştır. Son yıllarda tercih edilen ilaç (rekombinant) FVIII konsantreleri olmuştur; şimdi, emicizumab ile yeni nesil HA ilaçları ortaya çıkmıştır.

Emicizumab, bispesifik antikor yapısında, insanlaştırılmış, modifiye bir monoklonal immünoglobülin G4 (IgG4) antikorudur. HA hastalarında, etkili hemostazı yeniden sağlamak için aktive edilmiş IX (FIXa) faktörüyle X (FX) faktörü arasında köprü oluşturarak aktive edilmiş VIII (FVIIIa) faktörünün kofaktör fonksiyonunu kısmen ikame eder. FVIII inhibitörleriyle birlikte veya FVIII inhibitörleri olmaksızın her yaştan yetişkin ve (yeni doğan ve daha büyük) çocuklarda kanama epizodlarını önlemek veya kanama sıklığını azaltmak amacıyla rutin profilaksi için endikedir. Bu ilacın FVIII ile yapısal ilişkisi veya ardışık homolojisi yoktur. Dolayısıyla direkt FVIII inhibitörlerinin gelişimini tetiklemez veya arttırmaz. [4, 5]

Klinik uygulamada emicizumabın yönetilmesi

İlacın başlangıçta dört haftalık bir dönem boyunca haftalık dozundan sonra tedavi rejiminde iki veya dört haftada bir idame dozuna geçilebilir. [4] Emicizumab kanamaların sıklığını kayda değer ölçüde azaltsa da belirli koşullar altında kanama epizodları devam eder. Bu da aktive edilmiş protrombin kompleksi konsantresi (aPCC, FEIBA®, Shire, Dublin, İrlanda), rekombinant FVIIa (rFVIIa, Novoseven®, Novo Nordisk, Bagsværd, Danimarka) veya (rekombinant) FVIII konsantrelerinin ikamesi gibi baypas ajanlarıyla ek hemostatik tedaviyi gerektirebilir. Emicizumab ile aPCC’nin kombine tedavisi, trombotik mikroanjiyopati (TMA), ven trombozu ve deri nekrozuyla ilişkilendirilmiştir. [6] Şimdiye kadar emicizumab ile rFVIIa veya FVIII’in birlikte verilmesinde bu gibi yan etkiler gözlemlenmemiştir. Ancak, TMA ve deri nekrozuna hangi mekanizmanın yol açtığı netlik kazanmamıştır ve baypas ajanlarıyla paralel tedavinin dikkatle ele alınması veya tercihen emicizumab tedavisine başlamadan 24 saat önce kesilmesi gerekir. [7]

Anti ilaç antikor (ADA) oluşumu (örneğin monoklonal antikorlar) yaygın olarak gözlemlenir ve ADA’ların varlığı farmakokinetikleri (PK) ve/veya farmakodinamikleri (PD) değiştirebilir ve ilacın etkililiğini hem de hastanın güvenliğini etkileyebilir. Bazı klinik çalışmalarda (örneğin HAVEN 1-4 çalışmalarında) ama aynı zamanda ilk rutin kullanım sırasında birkaç ADA pozitif hasta vakası bildirilmiştir. ADA vakalarının çoğu geçici olmakla birlikte az sayıda ADA vakası nötralizasyon potansiyeline sahip olarak sınıflandırılmış, bunun sonucunda etkililiğini kaybetmesi nedeniyle tedavinin kesilmesine yol açmıştır. [8]

Emicizumab tedavisi gören HA hastalarının düzenli olarak izlenmesi gerekmez. [4] Ancak, ilacın yarılanma süresi uzundur. Dolayısıyla ilacın kesilmesinden sonra altı ay boyunca kılavuz belgelerde açıklanan tedavi tavsiyelerine uyulmalıdır. [4] Bu bağlamda, ilaç uygulanması kesildikten sonra laboratuvar testleriyle ek ilaç izleme prosedürleri uygulanması gerekebilir.

Laboratuvar uygulamasında emicizumabın yönetilmesi

İlaç aktivitesinin test edilmesinde bir laboratuvarın karşılaması gereken zorlu gereklilikler vardır. Aktive edilmiş kısmi tromboplastin süresi (APTT) veya aktive edilmiş pıhtılaşma süresi (ACT) emicizumabla son derece kısa pıhtılaşma süresine sahiptir. Bu da trombinle aktive etmeyi gerektirmez. Emicizumab alan HA hastalarında tek aşamalı APTT esaslı faktör FVIII testlerinde normal veya çok yüksek sonuçlar görülür. [4, 9] Ancak, modifiye bir FVIII pıhtılaşma testinde piyasada bulunan emicizumab kalibratörüyle test kalibre edilerek bu sorunun üstesinden gelinebilir. [10]

Tedavi sırasında koagülasyon parametrelerinin izlenmesinde kromojenik veya immün esaslı yöntemlerden yararlanılan tek faktörlü testler, APTT esaslı faktör testlerinin uygun bir alternatifi olabilir. FVIII kromojenik testleri, ya insan ya da sığır koagülasyon proteinleriyle üretilir. Ancak, bu iki tip test, emicizumaba farklı tepki verir.

İnsan kaynaklı koagülasyon faktörlerinin kullanıldığı FVIII kromojenik testleri, örneğin BIOPHEN™ Faktör VIII:C (HYPHEN BioMed (bir Sysmex Group şirketi), Neuville-sur-Oise, Fransa), emicizumaba yanıt verdiğinden dolayı şu anda bu test tipi, emicizumab konsantrasyonunun belirlenmesinde kullanılan yegâne test tipidir. Yine de bu test tipinde özellikle emicizumabın varlığında endojen veya aşılanmış FVIII aktivitesi ölçülürken ilacın klinik hemostatik potansiyeli hakkında abartılı sonuç alınabildiğinden, sonuçların dikkatle ele alınması gerekir. [4, 11]

Öte yandan sığır kaynaklı koagülasyon faktörlerinin kullanıldığı FVIII kromojenik testleri, örneğin SIEMENS Faktör VIII Kromojenik Test (SIEMENS Healthineers, Erlangen, Almanya) emicizumaba yanıt vermez ve FVIII konsantreleriyle kombine tedavi yapıldığında endojen veya aşılanmış FVIII aktivitesinin test edilmesinde kullanılabilir. [4, 12] Emicizumab, FVIII inhibitörlerinin varlığında aktif kaldığından ve pıhtı esaslı Bethesda testlerinde yanlış negatif sonuçlar verdiğinden dolayı sığır esaslı FVIII kromojenik testler, FVIII’e karşı inhibitörlerin söz konusu olduğu hastalarda da kullanılabilir. [4] Alternatif olarak, insan FX’inin yerine sığır FX’inin konduğu, modifiye bir BIOPHEN™ FVIII:C testi kullanılabilir. [13]

Şu anda piyasada ADA’ların emicizumabla karşılaştırmalı olarak tespitine yönelik test yoktur. Yine de insan kaynaklı koagülasyon faktörlerinin kullanıldığı FVIII kromojenik testler yardımıyla emicizumab konsantrasyonunun tespit edilmesinin yanı sıra APTT testleri ve/veya tek aşamalı APTT esaslı testler, ADA’ların varlığına ilişkin kanıt sağlayabilir. ADA’lar yüzünden etkililiğin ortadan kalkması konusunda bildirilen bir vaka değerlendirilirken, emicizumabla tedavi edilen bir hastada uzun süreli konvansiyonel APTT testi ve/veya düşük pıhtılaşma esaslı FVIII aktivitesi, emicizumaba karşı nötralize edici ADA’ların varlığının bir göstergesidir. [9]

Tablo 2’de, mevcut HA testleri ve bunların emicizumab tedavisi gören HA hastalarında kullanılabilirliği özetlenmiştir. Tablo 3’te, emicizumabın diğer testlerdeki etkileri özetlenmiştir.

Tablo 2 Hemofili A testlerinin emicizumabla tedavi edilen hastalarda kullanılabilirliği [4, 10]

Tablo 3 Emicizumabın diğer testlerdeki etkisi [10, 11]

↑↑           Ciddi ölçüde abartılı sonuç

↑             Abartılı sonuç

 -             Etkilenmez

↓             Düşük sonuç

↓↓           Ciddi ölçüde düşük sonuç

[1] Mannucci PM, Tuddenham EG. The hemophilias – from royal genes to gene therapy. N Engl J Med. 2001; 344(5):1773–1779.
[2] White GC, Rosendaal F, Aledort LM, Lusher JM, Rothschild C, Ingerslev J. Definitions in Hemophilia. Recommendations of the Scientific Subcommittee on FVIII and Factor IX of the SSC of ISTH. Thromb Haemost 2001; 0:560.
[3] Coppola et al. Treatment of hemophilia: a review of current advances and ongoing issues. Journal of Blood Medicine, 2010; 1:183-195.
[4] Hemlibra® – Product Information. Annex 1 – SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS. European Medicines Agency. EMA/162298/2019. First published: 01.03.2018. Last updated: 05.06.2019.
[5] Hemophilia.org, MASAC Recommendation on the Use and Management of Emicizumab-kxwh (Hemlibra®) for Hemophilia A with and without Inhibitors. December 7, 2018.
[6] Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med. 2017; 377:809‐818.
[7] Collins et al. Treatment of bleeding episodes in haemophilia A complicated by a factor VIII inhibitor in patients receiving Emicizumab. Interim guidance from UKHCDO Inhibitor Working Party and Executive Committee. Haemophilia. 2018; 24:344-347.
[8] Paz-Priel et al. Immunogenicity of Emicizumab in People with Hemophilia A (PwHA): Results from the HAVEN 1-4 Studies. Blood 2018; 132:633.
[9] Hemophilia.org, MASAC Safety Information Update on Emicizumab (HEMLIBRA®). April 24, 2018.
[10] Shinohara et al. Evaluation of Emicizumab Calibrator and Controls with a Modified One-stage FVIII Assay on an Automated Coagulation Analyzer. Poster PB1305 presented at the ISTH congress 2019.
[11] Adamkewicz et al. Effects and Interferences of Emicizumab, a Humanised Bispecific Antibody Mimicking Activated Factor VIII Cofactor Function, on Coagulation Assays. Thromb Haemost 2019; 119:1084-1093.
[12] Hemophilia.org, MASAC Update on the Approval and Availability of the New Treatment: Emicizumab (Hemlibra®), for Persons with Hemophilia A with Inhibitors to Factor VIII: Interim Guidance on Acute Bleed Management and Use of Laboratory Assays. November 24, 2017.
[13] Amiral J et al. FVIII and Variant Chromogenic Assays for Measuring Emicizumab and FVIII Inhibitor Antibodies in Human Plasma. Poster PB0228 presented at the ISTH congress 2019.