Nisan 2021 Bilimsel Takvimi

Trombositler, kanın koagülasyonunda önemli ve öncelikli bir rol oynar. Bir kan damarı zarar gördüğünde, trombositler daha fazla kan kaybını önlemek için damar duvarındaki hasarlı bölgeye tutunur ('trombosit adhezyonu') ve birbirlerine yapışırlar ('trombosit agregasyonu'). Trombositler ayrıca pıhtı oluşumunu desteklemek üzere prokoagülan maddeler açığa çıkarır ('sekonder hemostaz'). Trombositler; arterler ve venlerde trombotik komplikasyonların gelişiminde de önemli bir rol oynar.

İstenmeyen trombosit aktivasyonu, perkütan koroner müdahale (PCI) nedeniyle vasküler yaralanmadan kaynaklanabilir veya plak rüptürü sırasında spontan olarak oluşabilir ve bu durum bir dizi sinyal üretim olayını tetikleyebilir ve nihayetinde miyokard enfarktüsü dâhil ciddi komplikasyonların gelişmesine yol açabilir. Klopidogrel ve asetilsalisilik asit (ASA) ile yapılan ikili antitrombosit tedavisinin (DAPT) amacı, akut arter hastalığı (CAD) olan veya PCI operasyonuna giren hastalarda aterotrombotik olayları önlemektir. [1-7]

CAD'nin gerek kısa dönem gerekse uzun dönem tedavilerinde advers olayların azaltılması bakımından DAPT tedavisinin tek başına ASA tedavisine karşı üstünlüğü, birçok klinik araştırmada doğrulanmıştır. [5–9] Bununla birlikte, bazı hastalar halihazırda önerilen ilaç dozlarıyla tedaviye rağmen trombosit reaktivitesinde yetersiz bir azalma göstermekte ve dolayısıyla yüksek bir tromboz riskine maruz kalmaya devam etmektedir. [10]

Klopidogrel, etkili olabilmesi için önce etkin bir maddeye (metabolit) dönüştürülmesi gereken bir farmakolojik maddedir. Bu dönüşümden sorumlu enzimler sitokrom P450'dir (CYP450). Etkin metabolit; CYP1A2, CYP2B6 ve CYP3A4 dâhil birkaç diğer CYP enziminin katılımıyla öncelikli olarak CYP2C19 tarafından oluşturulur. Etkin metabolit, adenozin difosfatın (ADP) reseptörü olan P₂Y₁₂'ye bağlanmasını geri dönüşsüz ve seçici bir şekilde inhibe eder. Ardından, glikoprotein (GP) IIb / IIIa kompleksinin ADP aracılı aktivasyonu da inhibe edilir ve bu durum daha sonra trombosit agregasyonunun inhibisyonuna yol açar. Ek olarak, diğer agonistler tarafından tetiklenen trombosit agregasyonu da, ADP aracılı trombosit aktivasyonunun amplifikasyonunu antagonize edilerek inhibe edilir. Etkin metabolitin oluşumu CYP450 enzimlerine bağlı olduğundan, bir genetik polimorfizm veya enzimin diğer ilaçlar tarafından inhibisyonu, ilacın etkililiği üzerinde doğrudan etkiye sahip olabilir. Daha çok CYP2C19'a ait polimorfizmler, fonksiyonun azalmasına ve dolayısıyla metabolizmanın gerçekleşmemesine ya da azalmasına (yavaş metabolizör) neden olur. Önerilen başlangıç dozu ve günlük bakım dozu (aspirin ile kombine olarak), yavaş metabolizörde yetersiz olabilir ve yeterli trombosit inhibisyonunu sürdürmek ve yanıt eksikliğinin insidansını düşürmek için daha yüksek dozlar gerekir. [10, 11]

ASA; analjezik, antipiretik ve antienflammatuar özelliklere sahip, asidik, steroid olmayan antienflammatuar ilaçlar grubunun bir üyesidir. Bunların etki şekli, trombositlerde prostaglandin ve sonraki thromboksan A2 (TXA2) sentezinde görev alan siklooksijenaz enzimlerinin geri dönüşsüz şekilde inhibe edilmesine dayanır. TXA2 fizyolojik, agregasyonu destekleyici bir maddedir, ancak patolojik arteriotrombotik komplikasyonlarda da rolü vardır. Art arda uygulanan 20–325 mg arası ASA dozları, enzim aktivitesinin %30–95 oranlarında inhibe edilmesine yol açar. İnhibitör etkisi, ilaç kesildikten sonra 10 güne kadar azalan bir şekilde devam edebilir. [12]

Aspirinin yeterince belgelenmiş antitrombotik etkilerine karşın, aspirin alan hastaların anlamlı bir bölümü kardiyovasküler olay (relapsı) yaşamaktadır. Bu gözlem, ‘aspirin direnci’ teriminin ortaya çıkmasına yol açmıştır. [13]

Klinik (aspirin tedavisine karşın trombotik olayların oluşması), biyokimyasal (normal laboratuvar sonuçları), farmakolojik (halen mevcut TXA2 sentezi) ve fonksiyonel (tedavi altında trombosit agregasyonunun devam etmesi) aspirin direnci arasında bir ayrım yapılmalıdır. [13]

Aspirin direncinin sebepleri değişiklik gösterir ve her zaman net değildir [14]:

• Alım eksikliği, tedaviye uyumsuzluk veya yetersiz doz uygulanmasından kaynaklanan 'psödo-direnç'
• Rezorpsiyon bozuklukları, hızlanmış trombosit dönüşümü veya tromboksan sentezinin alternatif yolları
• İbuprofen gibi diğer ilaçlarla etkileşim
• ADP ve kolajen yoluyla alternatif trombosit aktivasyonu
• Uzun dönem tedaviyle aspirine trombosit hassasiyetinde azalma
• Genetik polimorfizmler
• Altta yatan hastalık
• Yaşam tarzı

Bazı hastalarda olağan tedavi, trombosit agregasyonunu yeterince inhibe etmez. Bu ise hastalar için ciddi sonuçlar doğurabileceğinden, trombosit agregasyonunun inhibe edildiğini kontrol etmek için güvenilir bir yöntemin olması azami önem taşır.

[1]  Strukova S. Blood coagulation-dependent inflammation. Coagulation-dependent inflammation and inflammation- dependent thrombosis. Front Biosci 2006; 11: 59–80.

[2] Gurbel PA et al. Platelet activation in myocardial ischemic syndromes. Expert Rev Cardiovasc Ther 2004; 2: 535–545.

[3] Jackson SP, Nesbitt WS, Kulkarni S. Signalling events underlying thrombus formation. J Thromb Haemost 2003; 1: 1602–1612.

[4] Patrono C et al. Platelet-active drugs: The relationships among dose, effectiveness, and side effects. Chest 2001; 119 (1 Suppl): 39S–63S.

[5] Yusuf S et al. Clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events trial investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. New Engl J Med 2001; 345: 494–502.

[6] Mehta SR et al. Clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events (CURE) trial investigators. Effects of pre-treatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: The PCI-CURE study. Lancet 2001; 358: 527–533.

[7] Steinhubl SR et al. CREDO Investigators. Clopidogrel for the reduction of events during observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: A randomized controlled trial. JAMA 2002; 288:2411–2420.

[8] Marco Valgimigli, Héctor Bueno, Robert A Byrne, Jean-Philippe Collet, Francesco Costa, Anders Jeppsson, Peter Jüni, Adnan Kastrati, Philippe Kolh, Laura Mauri, Gilles Montalescot, Franz-Josef Neumann, Mate Petricevic, Marco Roffi, Philippe Gabriel Steg, Stephan Windecker, Jose Luis Zamorano, Glenn N Levine, ESC Scientific Document Group, ESC Committee for Practice Guidelines (CPG), ESC National Cardiac Societies. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), European Heart Journal, Volume 39, Issue 3, 14 January 2018, Pages 213–260.

[9] Collet JP, Thiele H, Barbato E, Barthélémy O, Bauersachs J, Bhatt DL, Dendale P, Dorobantu M, Edvardsen T, Folliguet T, Gale CP, Gilard M, Jobs A, Jüni P, Lambrinou E, Lewis BS, Mehilli J, Meliga E, Merkely B, Mueller C, Roffi M, Rutten FH, Sibbing D, Siontis GCM; ESC Scientific Document Group. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2020 Aug 29: ehaa575. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa575. Epub ahead of print.

[10] Gurbel PA, Tantry US. Aspirin and Clopidogrel Resistance: Consideration and Management. J Interven Cardiol 2006; 19: 439–448.

[11] Clopidogrel – Product Information. Annex 1 – SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS. European Medicines Agency. EMA/EMEA/H/C/000975 - IB/0074. First published: 26.10.2009. Last updated: 02.02.2021.

[12] Aspirin^® Direkt – Product Information. SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS. European Medicines Agency.

[13] Gremmel T, Steiner-Böker S, Kopp CW. Aspirinresistenz – Klinische Relevanz eines komplexen Phänomens. Zeitschrift für Gefäßmedizin 2008; 5 (1), 6-10.

[14] Adriana Méndez RH, Huber AR. Aspirinresistenz - ein komplexes, aber ernstzunehmendes Phänomen. Schweiz Med Forum 2006; 6: 898–904.