Aralık 2022 Bilimsel Takvimi
LAD-III'ü teşhis etmek için hangi laboratuvar testleri yapılmalıdır?
Hasta öyküsünün değerlendirilmesi, tam kan sayımı, ışık geçirgenliği agregometrisi (LTA) ile trombosit agregasyon testleri, akış sitometrisi kullanılarak trombosit glikoprotein değerlendirmesi ve genetik analiz.
Işık geçirgenliği agregometrisi (LTA) ile trombosit agregasyon testleri, akış sitometrisi kullanılarak trombosit glikoprotein değerlendirmesi ve genetik analiz.
Tam kan sayımı, ışık geçirgenliği agregometrisi (LTA) ile trombosit agregasyon testleri ve akış sitometrisi kullanılarak trombosit glikoprotein değerlendirmesi.
Congratulations!
That's the correct answer!
Sorry! That´s not completely correct!
Please try again
Sorry! That's not the correct answer!
Please try again
Notice
Please select at least one answer
Lökosit adezyon defekti (LAD)
Lökosit adezyon defekti (LAD) sendromları, üç alt tipte sınıflandırılan nadir görülen primer immün yetmezlikler grubudur: LAD-I, LAD-II ve LAD-III. Bunların üçü de belirgin lökositoz, bozulmuş lökosit adezyonu ve reküren enfeksiyonlar ile karakterize edilir. [1, 2, 3, 4]
LAD, otozomal resesif geçişle kalıtsal olan bir gen defektinden kaynaklanır. LAD-I, β2-integrin CD18'i kodlayan ITGB2 genindeki (21q22.3) mutasyonlardan kaynaklanır. [2, 5] LAD-II, guanozin 5'-difosfat (GDP) fukoz taşıyıcısını kodlayan SLC35C1 genindeki (11p11.2) bir mutasyondan kaynaklanır ve LAD-III ise hematopoietik hücrelerin kindlin-3'ünü kodlayan FERMT3 genindeki (11q13.1) bir mutasyon sonucunda oluşur. [5, 6, 7, 8, 9] Bu mutasyonlar, diğerlerinin yanı sıra damarlardan enfeksiyon bölgesine sınırlı hücre migrasyonuna yol açan bozulmuş hücre adezyonuna neden olur. [6, 7, 8, 9]
Lökosit adezyon kaskadı
Lökosit adezyon kaskadı, fizyolojik koşullar altında lökosit yakalama ve endotelyum üzerinde yuvarlanma ile başlatılır, bunu kemokin kaynaklı lökosit aktivasyonu, yavaş yuvarlanma, sıkı lökosit adezyonu ve arresti, integrin ligasyonu ile adezyon gelişimi, yatay seyir ve lökosit transmigrasyonu izler.
Adeziv süreçlerde rol oynayan anahtar moleküler aktörler arasında selektinler ve bunların glikoprotein ligandları, kemokinler ve bunların reseptörleri, integrinler ve immünoglobulin ailesinin adezyon reseptörleri bulunur. α4- ve β2-integrin, kaskadın seyrinde çok önemli bir rol oynar. İntegrin aktivasyonu, selektin aktive yollarla işbirliği içinde kemokin tarafından tetiklenen sinyal üretimi (içten dışa sinyal üretimi) ile oluşur. Aktive integrinler yavaş yuvarlanmaya, sıkı adezyona, yatay seyre ve transendotelyal migrasyona katkıda bulunur. [10]
ITGB2 gen mutasyonu (LAD-I için karakteristik), lökosit adezyon kaskadındaki işlevini artık yerine getiremeyen β2-integrinin disfonksiyonuna neden olur.
Farklı LAD alt tiplerinin klinik görünümü
LAD'nin ilk semptomları bebeklik veya erken çocukluk döneminde ortaya çıkar. [5]
LAD-I hastaları sıklıkla solunum yolu, deri ve müköz membranlarda hayati risk taşıyan reküren (bakteriyel veya fungal) enfeksiyonlar yaşar. Enfeksiyon bölgesinde şişlik, kızarıklık veya irin oluşumu gibi tipik inflamasyon belirtilerinin bulunmaması, LAD-I'in önemli bir özelliğidir. LAD-I varlığının diğer göstergeleri arasında, genellikle sadece göbek kordonu güdüğü enfeksiyonu ile ilişkili olarak ortaya çıkan göbek kordonunun geç düşmesi (yaşamın 14. gününden sonra) ve gecikmeli yara iyileşmesi bulunmaktadır. [5, 11]
Golgi aygıtında lokalize olan guanozin-5'-difosfat (GDP) fukoz taşıyıcısını kodlayan SLC35C1 genindeki (11p11.2) mutasyonlar, LAD-II klinik tablosuna sebebiyet vermektedir. Bu spesifik fukoz taşıyıcısı, GDP-fukozu sitozolden fukozilasyon için bir substrat olarak kullanıldığı Golgi aygıtına translokalize eder. Defektif şeker taşıyıcı, selektin ligandların glikozilasyonunda bozulmaya yol açar, bu da lökosit göçünün ve yuvarlanmasının bozulmasına yol açar. LAD-II'li hastalarda genellikle reküren bakteriyel enfeksiyonlar da bulunur, ancak bunlar genellikle LAD-I ile görülenlerden daha az şiddetlidir. Klinik tablo, şiddetli periodontitis, zihinsel eksiklik ve gelişme geriliğine bağlı erken diş kaybı ile karakterizedir. LAD-II hastalarında H ve Lewis Lea ve Leb kan grubu antijenleri yoktur. [5, 9, 11]
LAD-III hastalarında FERMT3 genindeki (11q13.1) mutasyon, tüm β-integrinlerin (β1, β2 ve β3) aktivasyonunda bir defektle, fakat normal integrin ekspresyonuyla sonuçlanır. Bu durum LAD-I'li hastalarla aynı klinik tabloya neden olmaktadır. Ayriyeten, β3-integrin disfonksiyonu nedeniyle, trombositler damar duvarına tutunamaz ve Glanzmann trombastenisi (GT) olan bir hastanınkine benzer kanama epizodlarına neden olur. Bu hastalarda sağlıklı insanlardan daha uzun kanama epizodları ve daha sık burun ve diş eti kanamalarının yanı sıra morluklar da görülebilir. [4, 5, 6, 7, 8, 11] Şimdiye kadar 40'ın altında LAD-III vakası bildirilmiştir. [12]
LAD ve alt tiplerinin tanısı
LAD tanısında bireysel hasta ve aile geçmişinin yanı sıra kan sayımı, trombosit fonksiyonu ve hücre yüzeyi glikoproteinlerinin incelenmesi bulunur. Kesin tanı her zaman genetik analiz ile elde edilmektedir. [13]
LAD-I tanısı, nötrofilik lökositoz bulgusuna sahip kantitatif bir tam kan sayımına dayanmaktadır. Lökositlerdeki düşük β2-integrin ekspresyonu (CD11, CD18) akış sitometrisi ile tespit edilir. ITGB2 mutasyonlarının tespiti tanıyı doğrulamaktadır. [13]
LAD-II tanısı, klinik bulgulara ve nötrofilik lökositoz bulgusuna sahip tam kan sayımına dayanmaktadır. Kan gruplaması, LAD-II'li tüm hastalarda bulunan, fakat genel popülasyonda çok sık bulunmayan Bombay kan grubunu tespit etmek için gereklidir. Kesin tanı, SLC35C1 genindeki mutasyonların genetik tespitine dayanmaktadır (11p11.2). [9, 13]
LAD-III tanısı, klinik bulgulara ve nötrofilik lökositoz bulgusuna sahip tam kan sayımına dayanmaktadır. Daha ileri tanı için Tablo 1'de listelenen agonistleri kullanarak ışık geçirgenliği agregometrisi (LTA) ile trombosit agregasyon testlerinden ve akış sitometrisi ile yüzey glikoprotein analizinden (bkz. Tablo 2) yararlanılır. [13] Kantitatif GT'yi (tip I ve II) LAD-III'ten ayırt etmek için trombosit glikoprotein ekspresyonunun akış sitometrisi ile ölçülmesi gerekir.
Tablo 1 LAD-III'te agonist başına trombosit agregasyonu [14]
| Agonist | Sonuç |
| Epinefrin | Düşük / tamamen kaybolmuş agregasyon |
| ADP | Düşük / tamamen kaybolmuş agregasyon |
| Kolajen | Düşük / tamamen kaybolmuş agregasyon |
| α-thrombin | Düşük / tamamen kaybolmuş agregasyon |
| TRAP6 | Düşük / tamamen kaybolmuş agregasyon |
| U46619 | Düşük / tamamen kaybolmuş agregasyon |
| CRP | Düşük / tamamen kaybolmuş agregasyon |
| Convulxin | Düşük / tamamen kaybolmuş agregasyon |
| PAR-4 ap | Düşük / tamamen kaybolmuş agregasyon |
| PAF | Düşük / tamamen kaybolmuş agregasyon |
| A23187 | Düşük / tamamen kaybolmuş agregasyon |
| Ristosetin | Normal yanıt |
Tablo 2 LAD-III hastalarında akış sitometrisi ile glikoprotein tespiti
| Glikoprotein | Sonuç |
| GPIIb (CD41) ekspresyonu | Normal |
| GPIIa (CD61) ekspresyonu | Normal |
| GPIIb/IIIa aktivasyon epitopu (PAC-1) | Defektif aktivasyon |
LAD-III'lü hastalarda kesin tanı, FERMT3 genindeki mutasyonun genetik tespiti ile elde edilir (11q13.1). [13, 14, 15]
Tedavi seçenekleri
Hastaların tedavisi öncelikle antibiyotik ve antimikotiklerle enfeksiyonların kontrolü ile sınırlıdır. LAD-III'lü hastalar gerekirse kan nakli de alabilirler. Günümüzde LAD-I ve LAD-III'lü hastalar yalnızca hematopoietik kök hücre nakli (kemik iliği nakli) ile tedavi edilebilmektedir. Gen terapisi, LAD-I'li hastalar için yeni bir tedavi seçeneği olabilir - çalışmalar halen devam etmektedir. [16, 17, 18] LAD-II'li hastalarda, fukozun ikamesiyle immün yanıt iyileştirilebilir. [19] Bu hastalar genellikle LAD-I ve LAD-III'lü hastalardan anlamlı derecede daha uzun bir yaşam beklentisine sahiptir.
Referanslar
[1] Etzioni A et al. (1992): Recurrent Severe Infections Caused by a Novel Leukocyte Adhesion Deficiency. N Engl J Med; 327: 1789–1792.
[2] Anderson DC, Springer TA. (1987): LEUKOCYTE ADHESION DEFICIENCY: An Inherited Defect in the Mac-I, LFA-l, and pI50,95 Glycoproteins. Ann Rev Med; 38: 175–194.
[3] Mathew EC, Shaw JM, Bonilla FA, Law SK, Wright DA. (2000): A novel point mutation in CD18 causing the expression of dysfunctional CD11/CD18 leucocyte integrins in a patient with leucocyte adhesion deficiency (LAD). Clin Exp Immunol; 121: 133–138.
[4] Kuijpers TW et al. (1997): Leukocyte adhesion deficiency type 1 (LAD-1)/variant: a novel immunodeficiency syndrome characterized by dysfunctional β2 integrins. J Clin Invest; 100: 1725–1733.
[5] Hanna S, Etzioni A. (2012): Leukocyte adhesion deficiencies. Annals of the New York Academy of Sciences; 1250: 50–55.
[6] McDowall A et al. (2003): A novel form of integrin dysfunction involving β1, β2, and β3 integrins. J Clin Invest; 111: 51–60.
[7] Svensson L et al. (2009): Leukocyte adhesion deficiency-III is caused by mutations in KINDLIN3 affecting integrin activation. Nat Med; 15(3): 306–312.
[8] Meller J et al. (2012): Novel aspects of Kindlin-3 function in humans based on a new case of leukocyte adhesion deficiency III. J Thromb Haemost; 10: 1397–1408.
[9] Hidalgo A et al. (2003): Insights into leukocyte adhesion deficiency type 2 from a novel mutation in the GDP-fucose transporter gene. Blood; 101(5): 1705–1712.
[10] Mitroulis I et al. (2015): Leukocyte integrins: Role in leukocyte recruitment and as therapeutic targets in inflammatory disease. Pharmacol Ther; 147: 123–135.
[11] Harris ES, Weyrich AS, Zimmerman GA. (2013): Lessons from rare maladies: leukocyte adhesion deficiency syndromes. Curr Opin Hematol; 20(1): 16–25.
[12] Saultier P, Szepetowski S, Canault M et al. (2018): Long-term management of leukocyte adhesion deficiency type III without hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica; 103(6): e264–e267.
[13] Etzioni A. (2007): Leukocyte Adhesion Deficiencies: Molecular Basis, Clinical Findings, and Therapeutic Options. In: Shurin MR, Smolkin YS. (eds.) Immune-Mediated Diseases. Advances in Experimental Medicine and Biology. Vol. 601; Springer, New York, NY.
[14] Gresele P for the Subcommittee on Platelet Physiology. (2015): Diagnosis of inherited platelet function disorders: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost; 13: 314–322.
[15] Manukjan G et al. (2020): Novel variants in FERMT3 and RASGRP2—Genetic linkage in Glanzmann-like bleeding disorders. Pediatr Blood Cancer; 67: e28078.
[16] Almarza E et al. (2019): Gene Therapy for Lad-I Immunodeficiency: Preclinical Evaluation of HSC Transduction Under Optimized GMP-Conditions. Blood; 134 (Supplement_1): 5751.
[17] Mesa-Núñez C et al. (2022): Preclinical safety and efficacy of lentiviral-mediated gene therapy for leukocyte adhesion deficiency type I. Molecular Therapy - Methods & Clinical Development; 26: 459–470.
[18] Kohn DB et al. (2021): A Phase 1/2 Study of Lentiviral-Mediated Ex-Vivo Gene Therapy for Pediatric Patients with Severe Leukocyte Adhesion Deficiency-I (LAD-I): Interim Results. Blood; 138 (Supplement_1): 2932.
[19] Marquardt T et al. (1999): Correction of Leukocyte Adhesion Deficiency Type II with Oral Fucose. Blood; 94(12): 3976–3985.
