Çevrimiçi olgu – Temmuz 2022

Afibrinojenemi, fibrinojenin hiç bulunmamasıdır ve tipik olarak neonatal dönemde göbek kordonu hemorajileriyle görülen kanama ile karakterize edilir. Diğer hemorajiler ise ciltte, yumuşak dokularda, kaslarda, eklemlerde, gastrointestinal yollarda ve ürogenital sistemde meydana gelebilir. İntrakraniyal hemorajiler daha seyrek görülse de reküren ve sıklıkla ölümcül olabilmektedir. [1, 2] Kanama eğilimi, yılda az sayıda epizot ile birçok epizot arasında geniş bir değişim aralığı gösterir. Afibrinojenemili kişilerde, pıhtı bazlı koagülasyon testleri belirsizce uzun süreli olup fibrinojen aktivitesi ve antijen tespiti olanaksızdır. [3, 4]

Tablo 1 Afibrinojenemi hastalarında laboratuvar parametreleri

Afibrinojenemi hastaları, artan kanama riskine ek olarak anlamlı derecede artmış tromboembolik olay riski altındadır. Bu olaylar küçük yaşlarda meydana gelir ve genelde reküren arteryal veya venöz trombozlar şeklindedir. Pek çok olguda, pıhtı pulmoner damarlara taşınarak pulmoner veya bronşiyal arterin tıkanmasına ya da stenozuna yol açar. Daha düşük sıklıkta görülen trombotik olaylar arasında arteryal veya venöz trombozların karışık formları yer alır. [4, 5, 6]

Fibrinojen yoksunluğu olan kişilerde trombotik risk artışı, sigara kullanımı, yüksek tansiyon, obezite ve oral kontraseptiflerin kullanımı gibi trombozun yaygın risk faktörlerinin varlığına ilaveten birincil olarak fibrinin antitrombotik etkisiyle açıklanabilir [7, 8, 9]. Fibrin, protrombin aktivasyonunu azaltırken aynı zamanda kan dolaşımındaki trombini bağlar. [10, 11] Fibrinin yokluğunda, serbest trombin, trombosit aktivasyonu için kullanıma uygun halde kalır ve diğer faktörlere ek olarak çeşitli büyüme faktörleri salınarak vasküler düz kas hücrelerinin çoğalmasına neden olur. [12, 13] Çözünür fibrinojen aynı zamanda trombosit adhezyonunu inhibe edebilir. Afibrinojenemi hastalarında, gerek fibrin (antitrombin I olarak da adlandırılır) gerekse fibrinojenin antritrombotik fonksiyonu yoktur. Ayrıca, trombus oluşumu; fibronektin veya von Willebrand faktörü gibi diğer adhezif proteinlerle sürdürülür. Sonuçta ortaya çıkan trombuslar genellikle gevşek paketlendiğinden dolayı, stabil değildir ve mobilizasyona yatkındır. [13]

Afibrinojenemili kişilerdeki bir diğer tromboembolik olay riski de, edinilmiş veya kalıtsal trombofili bozukluklarının aynı zamanda mevcut olmasıdır. Konjenital antitrombin III eksikliği olan kişilerde, akut koroner sendrom ve strok, venöz tromboz ve pulmoner emboli gibi spontan şiddetli arteryal oklüzyon riski anlamlı derecede artar. [14] Benzer olgular ayrıca eşlik eden protein C eksikliğiyle bağlantılı olarak da bildirilmiştir. [15, 16] Edinilmiş risk faktörleri arasında altta yatan enfeksiyonlar veya malignite yer almaktadır.

Fibrinojen ikamesi afibrinojenemi hastaları açısından ek bir risk oluşturur. Taze dondurulmuş plazma (FFP) ve kriyopresipitatlar; fibrinojen ve fibronektin, VWF ve faktör VIII gibi diğer proteinlerden büyük miktarlarda içerdiğinden koagülasyonu destekleyici bir ortam sağlar. FFP ayrıca nakile bağlı akut akciğer hasarı veya mikroorganizmaların istenmeden infüzyonu gibi diğer nakile bağlı riskler taşır.

Fibrinojen konsantresiyle (FC) ikame, advers yan etki riski daha az olması ve öte yandan daha yüksek tedavi etkisi göstermesi nedeniyle afibrinojenemi hastalarında tercih edilen replasman tedavisidir. [17] FC uygulamasının, düşük fibrinojen konsantrasyonlarında bile trombosit adhezyonunu ve trombosit agregasyonunu etkili şekilde azaltabildiği de kanıtlanmıştır. [13, 18] Afibrinojenemili kadınlar, erken dönemde FC veya kriyopresipitatlar ile tedavi edilmeleri ve ikame edilen miktarın hamilelik sırasında fibrinojen gereksinimine göre ayarlanması koşuluyla daha yüksek bir başarılı hamilelik olasılığına sahiptir.

Afibrinojenemi hastalarının yönetimi zorlu olabilmektedir, çünkü kanamanın önlenmesi ve tedavi edilmesine ek olarak, trombozun önlenmesi ve en kötü senaryoda tedavisi paralel olarak gerçekleştirilmelidir. Trombotik olayları tedavisi, antikoagülanlar, agregasyon inhibitörleri ve fibrinolitiklerin uygulanmasını içerir. [19, 20] Kanama epizotlarının tedavisi ideal olarak yaşa, kiloya ve mevcut koşullara (örneğin, hamilelik) göre bireysel olarak uyarlanmış FC ile yürütülmeli ve bir fibrinojen aktivite testi aracılığıyla tedavi izlemini de içermelidir. [21, 22]

[1] de Moerloose P, Neerman-Arbuz M. (2009): Congenital fibrinogen disorders. Semin Thromb Hemost; 35: 356–366.

[2] Acharya SS, DiMichel DM. (2008): Rare inherited disorders of fibrinogen. Haemophilia; 14: 1151–1158.

[3] Neerman-Arbez M, et al. (2016): Laboratory and Genetic Investigation of Mutations Accounting for Congenital Fibrinogen Disorders. Semin Thromb Hemost; 42(04): 356–365.

[4] Alessandro Casini, Marguerite Neerman-Arbez, Philippe de Moerloose. (2021): Heterogeneity of congenital afibrinogenemia, from epidemiology to clinical consequences and management. Blood Reviews; Volume 48, 100793.

[5] Lak M, et al. (1999): Bleeding and thrombosis in 55 patients with inherited afibrinogenaemia. Br J Haematol; 107: 204–206.

[6] Bornikova L, et al. (2011): Fibrinogen replacement therapy for congenital fibrinogen deficiency. Journal of Thrombosis and Haemostasis; 9: 1687–1704.

[7] Abdollahi M, Cushman M, Rosendaal FR. (2003): Obesity: risk of venous thrombosis and the interaction with coagulation factor levels and oral contraceptive use. Thromb Haemost; 89(3): 493–498.

[8] Newby DE, et al. (1999): Endothelial dysfunction, impaired endogenous fibrinolysis, and cigarette smoking: a mechanism for arterial thrombosis and myocardial infarction. Circulation; 99: 1411–1415.

[9] Leone A. (2007): Smoking, haemostatic factors, and cardiovascular risk. Curr Pharm Des; 13(16): 1661–1667.

[10] Mosesson MW. (2003): Antithrombin I. Inhibition of thrombin generation in plasma by fibrin formation. Thromb Haemost; 89(1): 9–12.

[11] de Bosch NB, Mosesson MW, Ruiz-Saez A, Echenagucia M, Rodriguez-Lemoin A. (2002): Inhibition of thrombin generation in plasma by fibrin formation (Antithrombin I). Thromb Haemost; 88(2): 253–258.

[12] Dupuy E, et al. (2001): Embolized ischemic lesions of toes in an afibrinogenemic patient: possible relevance to in vivo circulating thrombin. Thromb Res; 102(3): 211–219.

[13] Korte W, Feldges A. (1994): Increased prothrombin activation in a patient with congenital afibrinogenemia is reversible by fibrinogen substitution. Clin Investig; 72(5): 396–398.

[14] Le Quellec S, Desjonqueres A, Rugeri L, et al. ( 2018): Combined life-threatening thromboses and hemorrhages in a patient with afibrinogenemia and antithrombin deficiency. Thrombosis J; 16, 6.

[15] De Mattia D, Regina G, Giordano P, Del Vecchio GC, Altomare M, Schettini F. (1993): Association of Congenital Afibrinogenemia and K-Dependent Protein C Deficiency—A Case Report. Angiology; 44(9): 745–749.

[16] Hanano M, Takahashi H, Itoh M, Shibata A. (1992): Coexistence of congenital afibrinogenemia and protein C deficiency in a patient. Am J Hematol; 41(1): 57–60.

[17] Casini A, de Moerloose P. (2020): Fibrinogen concentrates in hereditary fibrinogen disorders: Past, present and future. Haemophilia; 26(1): 25–32.

[18] Reininger AJ, et al. (1995): Effect of fibrinogen substitution in afibrinogenemia on hemorheology and platelet function. Thromb Haemost; 74(3): 853–858.

[19] Sartori MT, et al. (2015): Thrombosis of abdominal aorta in congenital afibrinogenemia: case report and review of literature. Haemophilia; 21(1): 88–94.

[20] Castaman G, et al. (2009): Severe spontaneous arterial thrombotic manifestations in patients with inherited hypo- and afibrinogenemia. Haemophilia; 15(2): 533–537.

[21] Khayat CD, et al. (2020): Pharmacology, Efficacy and Safety of a Triple-Secured Fibrinogen Concentrate in Children Less than or Equal to 12 Years with Afibrinogenaemia. Thromb Haemost; 120(6): 957–967.

[22] Bellon A, et al. (2020): Population pharmacokinetics of a triple-secured fibrinogen concentrate administered to afibrinogenaemic patients: Observed age- and body weight-related differences and consequences for dose adjustment in children. Br J Clin Pharmacol; 86: 329–337.