Ağustos 2023 Bilimsel Takvimi
Hemofili tedavisinin doğru izlenmesi
Esperoct ile tedavinin izlenmesinde hangi APTT reaktifi kullanılmamalıdır?
APTT reaktifi tercihi herhangi bir sınırlamaya tabi değildir. Esperoct ile tedaviyi izlemek için ister silika, ister elajik asit isterse kaolin bazlı olsun herhangi bir reaktif kullanılabilir.
Silika bazlı APTT reaktiflerinin çoğu, infüzyonla uygulanmış Esperoct konsantrasyonunun olduğundan daha ölçülmesine yol açabilmektedir. Bu nedenle, APTT reaktifi tercihi ilgili ürüne dayanır.
Congratulations!
That's the correct answer!
Sorry! That´s not completely correct!
Please try again
Sorry! That's not the correct answer!
Please try again
Notice
Please select at least one answer
Arka plan
Hemofili yüzyıllardır bilinen ve çeşitli bilim insanları tarafından tanımlanan bir rahatsızlık olsa da, başarılı tedavi geçmişi henüz görece yenidir. İlk tedavi seçenekleri yalnızca akrabalardan alınan tam kanın uygulanması yoluyla mevcut kanamanın akut tedavisi ve pıhtılaşma faktörlerinin keşfedilmesiyle birlikte plazma nakillerinin uygulanmasından ibaretti. Buna karşın, bu tip bir tedavi henüz kanamayı önleyemiyordu. Bu durum ancak 1960'lı yıllar ve sonrasında Judith G. Pool'un plazma kriyopresipitatlarının bol miktarda faktör VIII (FVIII) içerdiğini keşfetmesiyle birlikte değişti. Bu kriyopresipitatlar ilk yıllarda mevcut kanamayı tedavi etmek için kullanılmaya devam etmiş olsa da, yapılan keşif, önleyici tedavinin temellerini atmış, 1980'li yılların ikinci yarısında rekombinant faktör konsantrelerinin geliştirilmesiyle ilk defa önleyici tedavi başarılmıştır. [1, 2]
Son yıllarda, hemofili tedavisine yönelik preparatların geliştirilmesiyle yeni bir mesafe katetilmiştir. İlgili koagülasyon faktörünün modifikasyonu, albümin veya IgG1 immünoglobulinin Fc bölgesinin (-Fc) füzyonu yoluyla koagülasyon faktörünün modifikasyonu veya farklı moleküler ağırlıkları olan polietilen glikolün (PEG) ilavesine dayalı olarak yarı ömürleri uzatılmış (EHL) olan yeni rekombinant ürünler, tedavide yeni seçenekler olarak kullanılmaya başlanmıştır. [3] Bununla birlikte, faktör replasman tedavisini amaçlamayan tedavi stratejileri de gittikçe yaygınlaşmaktadır. Örneğin, emicizumab, hemofili A (HA) tedavisine yönelik hümanize bir monoklonal bispesifik antikordur. Antikorun bir tarafı aktive koagülasyon faktörü IX'a (FIXa) bağlanırken, diğer tarafı koagülasyon faktörü X'a (FX) bağlanır. Bu şekilde, HA hastalarında bulunmayan veya düşük olan aktive faktör VIII'in (FVIIIa) fonksiyonunu taklit eder. [4] Hemofili hastalarının tedavisi için bir diğer seçenek de gen tedavisidir. Bu noktada, hemofilide defektif olan koagülasyon faktörü geninin tamamen fonksiyonel bir kopyası, genetik olarak değiştirilmiş virüsler (genellikle adeno-ilişkili virüsler (AAV)) aracılığıyla hastanın vücuduna yerleştirilir. Genin, karaciğerin sinüsoidal hücrelerine ve endotelyal hücrelere dönüşümü, bir destekçi tarafından stimüle edilerek hastanın ideal şekilde yeterli miktarda pıhtılaşma faktörü konsantrasyonları üretebilmesi sağlanır. [5]
Hemofili hastalarında tedavinin güvenilir ve hassas biçimde izlenmesi, istenmeyen kanamaların ve uzun vadede sekellerin önlenmesi açısından büyük önem arz eder.
FVIII ve FIX seviyelerinin belirlenmesi için bir ve iki adımlı koagülasyon testlerinin yanı sıra kromojenik testler (CSA) de mevcuttur. Kalıtsal hemofilide, özellikle hafif formlarında çeşitli testlerin sonuçlarındaki farklılıklar iyi bilinmektedir. [6, 7, 8, 9, 10] Aynı durum, insan kökenli faktör konsantreleri ve tam uzunluktaki rekombinant ürünler ile tedavi izleminde alınan sonuçlar için de geçerli olmakla birlikte, tek adımlı koagülasyon testleri ve kromojenik testler esasen hassas tedavi izlemine olanak sağlamaktadır. Yeni EHL rekombinant koagülasyon faktörlerinin ve bilinen adıyla faktör replasmanı dışı tedavi ürünlerinin geliştirilmesiyle beraber, laboratuvarlar açısından yeni zorluklar ortaya çıkmaktadır, çünkü laboratuvarların sonuçların ilaç etiketine göre hesaplanan tedavi değerine yakın olduğu bir tedavi izleme testi kullanmaları gerekmektedir.
Tek adımlı APTT bazlı faktör (OSA) testlerinin sonuçlarındaki farklılıklar çeşitli faktörlere dayandırılır. Burada faktör aktivitesinin tespitine yönelik APTT reaktifi tercihi bir faktördür. APTT reaktifleri, kullanılan fosfolipitler (bitki veya hayvan kökenli ya da rekombinant) ve bunların konsantrasyonu ve aktivatör tercihi bakımından farklılık gösterir. Ek olarak, faktör eksikliği plazma seçimi, örneğin FVIII faktör eksikliği plazmalarında von Willebrand faktörü (VWF) konsantrasyonu veya eksikli plazmasının faktör rezidüel aktivitesi de hemofili hastalarında faktör konsantrasyonunun belirlenmesinde kritik etkiye sahiptir. Hemofili tedavisi izlem kalitesini etkileyebilen diğer faktörler, kalibratör (bazı olgularda teste özgü kalibratörler önerilir), analizör ve test protokollerinin (tek dilüsyonlu ya da çok dilüsyonlu analiz ve testin doğrusallığı) seçimidir. [10, 11, 12]
Yukarıda sözü edildiği üzere, hafif hemofili hastalarında OSA’lar ve CSA’lar ile belirlendiğinde, bu iki yöntem arasında, faktör aktivitesinin belirlenmesinde tutarsızlıklar oluşmaktadır. [6, 7, 8, 9, 10] Genel olarak, OSA’lar ile elde edilen sonuçlar, özellikle hafif HA hastalarında CSA’lardan daha yüksektir. Buna rağmen, aksi de geçerli olabilmektedir; bu durumda, kromojenik sonuç hafif hemofiliyle uyumlu olsa da, klinik tablo bununla çelişmektedir. [13]
Hemofili tedavisi izlemindeki göz ardı edilmemesi gereken bir diğer faktör de ilacın kendisidir. Bazı EHL'li ilaçlarda, OSA’lar önerilmemektedir, çünkü bunlar faktör aktivitesini olduğundan daha düşük tespit etmektedir. Bazı diğer ilaçlarda, bu sınırlama yalnızca APTT reaktifi tarafından kullanılan aktivatör için geçerlidir. Örneğin, infüzyonla uygulanan Esperoct'un FVIII konsantrasyonu (N8 GP) belirlenirken, çoğu silis bazlı APTT reaktiflerinin kullanılmaması gerekir, çünkü bu reaktif kullanılırken FVIII konsantrasyonu olduğundan düşük tespit edilmektedir; bu durum, silis bazlı olmayan diğer APTT reaktiflerinde söz konusu değildir. Bununla birlikte, bireysel kılavuzlarda bazı silis bazlı olmayan APTT reaktiflerinin de Esperoct izlemi dışında tutulduğu not edilmelidir. Diğer rekombinant ürünler için, test yöntemi tercihi önemli değildir, çünkü gerek OSA gerek CSA ile hassas doğrulukla ölçülebilir.
Çok sayıda farklı tedavi yaklaşımının var olduğu dikkate alındığında, laboratuvarın tedavi izleminde en uygun ölçüm yöntemini seçmek için hemofili hastasının hangi ilacı almış olduğunu bilmesi önemlidir. Aşağıdaki tabloda, üreticilerin talimatı ve uzman görüşü doğrultusunda farklı hemofili tedavisi seçeneklerinin tedavi izlemi için kullanılması gereken test sistemlerine genel bir bakış sunulmaktadır.
1 Bazı kılavuzlarda önerilmemektedir
2 Ürüne özgü kalibratör önerilir
3 Çalışmalar arasında tutarsız sonuçlar; kılavuzda kromojenik bazlı testlerin kullanılması önerilmektedir ve tek aşamalı APTT bazlı faktör testinin kullanılması durumunda sonuçlar ihtiyatlı yorumlanmalı ve kromojenik test sonuçlarıyla karşılaştırılmalıdır
4 Daha yüksek örnek dilüsyonuna ve spesifik Emicizumab kalibratörüne sahip modifiye test protokolü kullanılarak
? Özel olarak desteklenmez veya yasaklanmaz
Referanslar
[1] Schramm W. (2014): The history of haemophilia - a short review. Thromb Res. 2014 Nov;134 Suppl 1: S4-9.
[2] Franchini M, Mannucci PM. (2014): The history of hemophilia. Semin Thromb Hemost. 2014 Jul;40(5):571-6.
[3] Young G, Mahlangu JN. (2016): Extended half-life clotting factor concentrates: results from published clinical trials. 2016 Jul;22 Suppl 5:25-30.
[4] Hemlibra® (2022): Leitfaden für medizinisches Fachpersonal, Version 3.0, Stand: Dezember 2022. Roche Pharma AG.
[5] ROCTAVIAN (2023): SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS. Retrieved from EMA, 26 June 2023.
[6] Bowyer AE, Van Veen JJ, Goodeve AC, Kitchen S, MakrisM. (2013): Specific and global coagulation assays in the diagnosis of discrepant mild hemophilia A. Haematologica 2013;98(12):1980–1987
[7] Baig MA, Swamy KB. (2021): Comparative analysis of chromogenic vs clot-based one stage APTT assay for determination of factor VIII level. Indian J Pathol Microbiol. 2021 Jan-Mar;64(1):123-127.
[8] Potgieter, J.J., Damgaard, M. and Hillarp, A. (2015): One-stage vs. chromogenic assays in haemophilia A. Eur J Haematol, 94: 38-44.
[9] Annette E. Bowyer, Robert C. Gosselin. (2022): Factor VIII and Factor IX Activity Measurements for Hemophilia Diagnosis and Related Treatments. Semin Thromb Hemost, available online at DOI: 10.1055/s-0042-1758870.
[10] Pouplard C, Trossaert M, Le Querrec A, et al. (2009): Influence of source of phospholipids for APTT- based factor IX assays and potential consequences for the diagnosis of mild haemophilia B. Haemophilia. 2009;15(1):365-368.
[11] Gray E, Kitchen S, Bowyer A, et al. (2020): Laboratory measurement of factor replacement therapies in the treatment of congenital haemophilia: A United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’ Organisation guideline. Haemophilia. 2020; 26:6–16.
[12] Nougier C, Sobas F, Nguyen TK, et al. (2011): Analytic variability due to change of deficient plasma vials: application to one-stage clotting factor VIII assay. Blood Coagul Fibrinolysis 2011;22: 151–154.
[13] Bowyer AE, Goodeve A, Liesner R,Mumford AD, Kitchen S, Makris M. (2011): p.Tyr365Cys change in factor VIII: haemophilia A, but not as we know it. Br J Haematol 2011;154(5):618–625.
[14] Peyvandi F, et al. (2020): Laboratory testing in hemophilia: Impact of factor and non-factor replacement therapy on coagulation assays. J Thromb Haemost.; 18: 1242–1255.
[15] Bowyer A, Gray E, Lowe A, et al. (2022): Laboratory coagulation tests and recombinant porcine factor VIII: A United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’ Organisation guideline. Haemophilia. 2022;1-5.
[16] Jeanpierre E, Pouplard C, Lasne D, et al; On behalf of the French Study Group on the Biology of Hemorrhagic Diseases (the BIMHO group). (2020): Factor VIII and IX assays for post-infusion monitoring in hemophilia patients: Guidelines from the French BIMHO group (GFHT). Eur J Haematol. 2020; 105:103–115.
[17] Srivastava A, et al. (2020): WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia: 26 (Suppl 6): 1 – 158.
[18] Nougier C, et al. (2020): Emicizumab treatment: Impact on coagulation tests and biological monitoring of haemostasis according to clinical situations (BIMHO group proposals). Eur J Haematol.; 105: 675–681.
[19] Elocta (2023): SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS. Retrieved from EMA, 26 June 2023.
[20] ADYNOVI (2023): SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS. Retrieved from EMA, 26 June 2023.
[21] AFSTYLA (2023): SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS. Retrieved from EMA, 26 June 2023.
[22] Esperoct (2023): SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS. Retrieved from EMA, 26 June 2023.
[23] Jivi (2023): SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS. Retrieved from EMA, 26 June 2023.
[24] Alprolix (2023): SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS. Retrieved from EMA, 26 June 2023.
[25] Idelvion (2023): SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS. Retrieved from EMA, 26 June 2023.
[26] Refixia (2023): SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS. Retrieved from EMA, 26 June 2023.
[27] OBIZUR (2023): SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS. Retrieved from EMA, 26 June 2023.
[28] Valoctocogen-Roxaparvovec (2023): SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS. Retrieved from EMA, 26 June 2023.
