Koagülasyon faktörü XIII'ün plazmatik formu, kan pıhtısı oluşumunun nihai aşamasında önemli rol oynayan bir pro-transglutaminazdır [1]. Zimojen plazma FXIII (pFXIII); iki katalitik A alt ünitesi (FXIII-A) ve iki taşıyıcı/koruyucu B alt ünitesiyle (FXIII-B) tetramerik yapıdadır (FXIII-A2 B2) ve trombin ve Ca²⁺ ile aktive edilir. Trombin, aktivasyon peptidini FXIII-A'dan ayırır ve ardından Ca²⁺ varlığında A ve B alt ünitelerini ayrıştırır. Ayrılan FXIII-A dimeri böylece aktif bir transglutaminaza (aktive FXIII, FXIIIa) dönüştürülür. FXIIIa; fibrin polimerleri ve alfa 2-antiplazmini, kesme gerilimine dirençli olan ve fibrinolitik enzim plazmininden korunan bir fibrin ağına kovalent olarak çapraz bağlar.

Konjenital FXIII‐A eksikliği 1–3 milyonda bir kişiyi etkileyen nadir bir kanama bozukluğudur [2, 3] ve iki farklı tip olarak sınıflandırılır:

• Tip I eksiklik – protein sentezinin azalmasından kaynaklanan kantitatif bir defekt
• Tip II eksiklik – normal veya normale yakın, işlevsel olarak defektif FXIII‐A konsantrasyonu

Şiddetli konjenital FXIII‐A eksikliği, intrakraniyal hemoraji, kaslarda ve subkütan yumuşak dokularda kanama gibi şiddetli kanama olaylarına neden olabilir. Travma veya cerrahi sonrasında, pıhtının erken lizisi veya instabilitesinden kaynaklanan kanama, özellikle FXIII-A eksikliğinin ve ayrıca tekrarlanan spontan düşüğün karakteristik özelliğidir. Aktivite düzeyleri %30–60 civarında olan heterozigoz olguların yalnızca semptomlarla tespit edilmesi zordur. Sorunlar sıklıkla sadece cerrahi, diş çekimleri veya menoraji ile bağlantılı olarak ortaya çıkar. Şiddetli FXIII-B eksikliği çok nadir görülür ve FXIII-A eksikliği olan hastalardan daha hafif kanama semptomlarıyla ilişkilendirilir [4].

Edinilmiş FXIII eksikliği konjenital eksiklikten daha sık görülür ve majör cerrahi, pulmoner emboli, strok, lösemi, karaciğer sirozu, sepsis ve dissemine intravasküler koagülopati (DIC) gibi birçok tıbbi durumda görülebilir. FXIII-A alt ünitesinin değerleri, tüketim veya sentez azalmasından dolayı %20–70 düzeyine düşer.

Şiddetli FXIII eksikliğinin başka bir nedeni de FXIII aktivasyonunu veya FXIIIa aktivitesini inhibe eden oto-antikorlardır [2]. Olguların çoğunluğunda, oto-antikor sistemik lupus eritematoz (SLE) olan hastalarda gelişse de, diğer otoimmün veya malign hastalıklarda ve belirli ilaçların yan etkisi olarak da ortaya çıkmıştır. Yaşlı hastalarda spontan olarak meydana gelebilir.

FXIII eksikliği olan hastalarda önemli bir husus, fibrin çapraz bağlantısının olmamasının D-dimerlerin (FXIIIa tarafından çapraz bağlanan fibrin yıkım ürünleri) oluşumunu da sınırlandırabilmesi olup bu durumda genelde bilgi verici olan D-dimer değerinin artık güvenilirliğini yitirmesidir.

Faktör XIII eksikliği tanısındaki ilk adım, von Willebrand hastalığı (VWD) veya hemofili gibi, pıhtılaşma sisteminin diğer eşlik eden bozukluklarının ekarte edilmesidir. Protrombin süresi veya aktive parsiyel tromboplastin süresi gibi hemorajik hastalıklara yönelik temel tarama testleri, FXIII eksikliği olan hastalarda genelde normaldir ve FXIII eksikliğinin bir kanama diyatezisinin klinik semptomlarıyla birlikte var olduğunu gösterebilir.

ISTH'nin Bilim ve Standardizasyon Kurulu (SSC), 2011 yılında FXIII eksikliklerinin tanısı ve sınıflandırması için bir algoritma yayınlamıştır. Bu algoritma genetik testlerin yanı sıra hem aktivite hem antijen testlerini içermektedir [5].

Kantitatif FXIII aktivite testleri iki farklı ölçüm prensibine dayanır:

a) Protein substratına dahil edilmiş etiketli aminin ölçümü

b) Reaksiyon sırasında salınan amonyağın ölçümü

Amin dahil etme testleri, amonyak salım testlerinden daha hassastır, ancak standardizasyon eksikliği vardır, daha fazla zaman alır ve daha seyrek olarak otomatizedir.

Amonyak salım testlerinin avantajları kısa geri dönüş süreleri, gerçek kinetik değerleri ve tam otomatik analizörlerde kullanılabilmeleridir. Ancak, önemli bir dezavantajı, görece düşük hassasiyet ve nispeten yüksek miktar belirleme limitidir (kullanılan reaktife bağlı olarak %3 ile 5’i arası). Ayrıca, amonyak salım testleri, hastanın LDH gibi enzimlerinin ölçümü sırasında NAD(P)H'nin FXIIIa'dan bağımsız olarak dekompozisyonundan veya plazma örneklerinde FXIIIa'dan bağımsız amonyak üretiminden dolayı hastanın FXIII aktivitesini olduğundan fazla hesaplayabilir. Bu ise spesifik olmayan NAD(P)H tüketimine neden olur. FXIIIa'dan bağımsız faktörlerin olduğundan fazla hesaplanması sağlıklı kişilerde ve hafif FXIII eksikliği olan hastalarda göz ardı edilebilse de, orta (FXIII ≤ normun %10'u) veya şiddetli eksikliği olan hastalarda yanlış sınıflandırma oluşabilir [6, 7].

Bu nedenle, orta veya şiddetli faktör XIII eksikliği olan hastalarda, FXIIIa'dan bağımsız NAD(P)H tüketiminin ve hasta örneğindeki amonyak üreten proseslerin düzeltilmesi için, her hastaya ait faktör XIII aktivitesi paralel bir kör plazma ölçümüyle belirlenmelidir. Bazı reaktif üreticileri, böyle bir kör reaktifi FXIII reaktif kitinin bir parçası olarak temin etmektedir. Ancak, üreticinin kör reaktifinin mevcut olmadığı durumlarda, iyodoasetamid gibi bir faktör XIIIa inhibitörüyle bir kör plazma hazırlanmalıdır [5].

Plazma FXIII aktivitesi azalırsa, FXIII eksikliğinin alt ünitesi, plazmadaki FXIII-A2B2 antijen konsantrasyonu ölçülerek belirlenmelidir. FXIII-A2B2 antijen konsantrasyonunun azalması durumunda FXIII-A ve FXIII-B antijen düzeyleri daha ileri düzeyde araştırılmalıdır. Trombosit lizatı içinde ek FXIII aktivite FXIII-A antijen ölçümleri de önerilir.

FXIII alt ünitelerine karşı oto-antikorların varlığı, FXIII-A'ya karşı nötralizan antikorların tespit edilmesine yönelik bir karıştırma çalışması ve FXIII-A ve FXIII-B'ye karşı nötralizan olmayan antikorların tespit edilmesine yönelik bağlama testleri yapılarak değerlendirilmelidir [5].

FXIII belirlemesinin sonuçları her zaman diğer koagülasyon değerleri (burada özellikle trombositler ve fibrinojen olsa da aynı zamanda alfa 2-antiplazmin düzeyi (FXIIIa için tüm potansiyel substratlar)) bağlamında yorumlanmalıdır. Konjenital eksikliğin tiplendirilmesine yönelik genetik testler, çok sayıda FXIII mutasyondan dolayı avantajlıdır [5].

[1] Komaromi I, Bagoly Z, Muszbek L. Factor XIII: novel structural and functional aspects. J Thromb Haemost 2011; 9: 9–20.

[2] Karimi M, Bereczky Z, Cohan N, Muszbek L. Factor XIII deficiency. Semin Thromb Hemost 2009; 35: 426–38.

[3] Ivaskevicius V, Seitz R, Kohler HP, Schroeder V, Muszbek L, Ariens RA, Seifried E, Oldenburg J; Study Group. International registry on factor XIII deficiency: a basis formed mostly on European data. J Thromb Haemost 2007; 97: 914–21.

[4] Ichinose A. Physiopathology and regulation of factor XIII. J Thromb Haemost 2001; 86: 57–65.

[5] Kohler HP, Ichinose A, Seitz R, Ariens RAS, Muszbek L on behalf of the factor XIII and fibrinogen SSC subcommittee of the ISTH. Diagnosis and classification of factor XIII deficiencies. J Thromb Haemost 2011; 9: 1404–06.

[6] Lawrie AS, Green L, Mackie IJ, Liesner R, Machin SJ, Peyvandi F. Factor XIII – an under diagnosed deficiency – are we using the right assays? J Thromb Haemost 2010; 8: 2478–82.

[7] Ajzner E, Muszbek L. Prophylactic and perioperative replacement therapy for acquired factor XIII deficiency: a rebuttal. J Thromb Haemost 2004; 2: 2075–7.