Bu ayın takvim olgusunda, hızlanmış bir trombosit dönüşümü (turnover) olan bir hastada antitrombosit tedavisine (aspirin ve/veya clopidogrel) rağmen reküren kardiyovasküler olaylar sergileyen bir klinik olgu sunulmaktadır. Bu hastanın klinik sonucu, ticagrelor'a geçildikten sonra normale dönmüştür [1].

Clopidogrel, kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde ve önlenmesinde yaygın olarak kullanılan bir antitrombosit ilaçtır. Bu ilaç P2Y12 reseptörünü geri dönüşsüz olarak inhibe eder ve dolayısıyla trombosit agregasyonunu inhibe eder ve advers kardiyovasküler olay riskini azaltır [2]. Bununla birlikte, clopidogrel tedavisi altında, reküren kardiyovasküler olaylar morbidite ve mortalitenin önemli bir nedeni olmayı sürdürmektedir [3]. Bu durum kısmen, clopidogrel'e yanıt olarak azalan trombosit inhibisyonu ile açıklanabilir [4]. Bu nedenle, trombosit inhibisyonunu iyileştirmek için daha güçlü P2Y12 antagonistleri geliştirilmiştir. Miyokard enfarktüsü veya strok geçiren hastalarda ve perkütan koroner müdahale sonrasında, ticagrelor, clopidogrel'e kıyasla daha güçlü ve daha tutarlı bir trombosit inhibisyonu sağlar [2,5].

58 yaşında bir hasta serebral enfarktüs semptom ve belirtileri göstermiştir. Tıbbi öyküsünde beş geçmiş iskemik strokun yanı sıra karotid arter hastalığı yer almıştır. Kardiyovasküler risk faktörleri arasında, hipertansiyon, hiperkolesterolemi ve tütün kullanımı yer almıştır. Üç yıl öncesinde, hastaya trombositoz eşliğinde polisitemi vera (PV) tanısı konulmuştur. Olağan tedavisi günde bir kez 75 mg clopidogrel monoterapisini içermiş olup aspirin yerine bu tedavinin tercih edilme nedeni hastanın kapsamlı tromboz öyküsüdür. Yapılan manyetik rezonans görüntüleme taraması vermiste ve sol serebellar hemisferde yeni enfarktüsler göstermiştir. Hematolojik parametreler arasında 890 ×10⁹/l trombosit sayımı, 22,1 ×10⁹/l eritrosit ve 0,47 l/l hematokrit yer almıştır. Hasta, kilosuna uygun olarak 90 mg doku plazminojen aktivatörü ile başarılı şekilde tedavi edilmiştir. Hasta taburcu edilirken, kendisine her ikisi de günde 75 mg dozunda olmak üzere, üç ay süreyle clopidogrel ve aspirinden oluşan ikili antitrombosit tedavisi (DAPT) ve ardından clopidogrel monoterapisi reçete edilmiştir.  PV hastalığının tedavisi, sitoredüktif tedavi (hidroksiüre) ve veneseksiyon ile yoğunlaştırılmıştır.

Hasta taburcu edildikten beş ay sonra ve hasta aspirini kestikten sadece iki ay sonra, ST segment yükselmeli miyokard enfarktüsü (STEMI) nedeniyle hastaneye yatırılmıştır. Akut fazda, hasta 300 mg aspirin ve 180 mg ticagrelor'dan oluşan standart yüklemeli DAPT ile birlikte heparin 10.000 IU almıştır. Akut koroner anjiyografide, sağ koroner arterde tam oklüzyon gözlenmiştir. Hastaya koroner stent uygulaması yapılmış olup DAPT günde bir kez 75 mg aspirin ve günde iki kez 90 mg ticagrelor ile devam edilmiştir. Ekokardiyografide, sağ koroner arterin besleme bölgesine karşılık gelen akinezi ile birlikte %50 sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu görülmüştür. Kardiyologlar, STEMI'den üç gün sonra artan trombosit sayımı, immatür trombosit sayımı (IPF#) ve immatür trombosit fraksiyonu (IPF) gözlemlemiştir: trombosit sayımı 682 ×10⁹/l iken IPF# 25,9 ×10⁹/l (referans aralık: 2,5–16,6) ve IPF %3,8 (referans aralık: 1,1–6,1) şeklinde tespit edilmiştir [1]. Trombosit agregasyonu, tam kan agregometrisi kullanılarak eş zamanlı olarak analiz edilmiş olup aspirin ve ticagrelor ile tedaviye rağmen ADP ve araşidonik aside yanıt olarak trombosit agregasyonunun arttığı görülmüştür. On yedi gün sonra, IPF#, IPF araşidonik asit kaynaklı trombosit agregasyonu azalmış olsa da, ADP kaynaklı trombosit agregasyonu yüksek düzeyde kalmıştır. DAPT günde bir kez 75 mg aspirin ve günde iki kez 90 mg ticagrelor ile devam ettirilmiştir. O zamandan beri (12 ay), hiçbir kardiyovasküler olay bildirilmemiştir.

PV hastalarının tromboembolik komplikasyon riski yüksektir, ancak trombozun mekanizmaları tam olarak anlaşılmamıştır. Çoğu kronik miyeloproliferatif sendrom ile ilişkili hiper-viskozite sendromu önemli olabilir ve önerilen diğer mekanizmalar arasında hiperaktif JAK/STAT yolağı yer almaktadır. Mevcut olgu raporu, bu hastalarda antitrombosit tedavisinin beklenen koruyucu etkileri göstermeyebileceğini düşündürmektedir. Hastamız, başlangıçtaki clopidogrel tedavisine rağmen altı serebral enfarktüs epizodu ve bir STEMI epizodu geçirmiştir. Bu süre içinde, ilaçlara optimum şekilde uyulduğunun doğrulanması amacıyla hastaya evde bakım hizmeti sunulmuştur. Trombolizis ile tedavi edilen son iskemik strok olayının ardından, hastanın antitrombosit tedavisi üç ay süreyle ikili tedavi olarak değiştirilmiştir. Bunun ardından, hasta tekrar clopidogrel monoterapisine geçirilmiş ve bundan sadece iki ay sonra STEMI yaşamıştır. Ardından antitrombosit tedavisi günde bir kez 75 mg aspirin ve günde iki kez 90 mg ticagrelor ile yeniden yoğunlaştırılmıştır. Yetersiz trombosit inhibisyonunun nedenlerinin tam olarak belirlenmesi güçtür. Buna karşın, mantıklı bir açıklaması hızlanan trombosit dönüşümü olabilir. STEMI'den üç gün sonra, artan trombosit dönüşümünün belirteci olarak IPF# ve IPF ölçülmüş ve değerlerde artış olduğu görülmüştür. Hastada trombositoz vardı ve hasta tütün kullanıyordu; bu faktörlerin her ikisinin de hızlanmış trombosit dönüşümüyle ilişkili olduğu bilinmektedir. Hızlanmış trombosit dönüşümü olan hastalarda, kemik iliğinden salınan immatür trombositlerin oranı artar. Bu immatür, retiküle trombositler hemostatik açıdan daha reaktif görünmektedir. Bunlar megakaryositlerden türetilen rezidüel mRNA nedeniyle hemostazda görev alan proteinler üretirler ve dolayısıyla trombus oluşumuna katılma olasılıkları daha yüksektir [6,7]. Miyokard enfarktüsünden on yedi gün sonra, kardiyologlar IPF'de bir düşüş gözlemiş olsa da, değerlerin hâlâ referans aralığın üzerinde olduğu görülmüş olup bu durum daha stabil bir fazda hızlanmış trombosit dönüşümü ile tutarlıdır. Çok yüksek trombosit sayımlarına ek olarak, sürekli yüksek seyreden IPF değerleri tespit edilmiştir. Bu nedenle, hastamızın clopidogrel'e yetersiz yanıt vermesi kısmen, clopidogrel'in antitrombosit etkilerini ortadan kaldıran hızlanmış trombosit dönüşümü ile açıklanabilir. Yetersiz yanıt aynı zamanda kısmen trombositozun bir sonucu olabilir.

Sonuç olarak, PV hastalarının tromboembolik komplikasyon riski yüksektir. Bu hastalarda tromboz mekanizmalarının keşfedilmesi önemlidir ve bu olgu raporundan, antitrombosit tedavisine yetersiz yanıtın, katkı sağlayıcı bir faktör olabileceği anlaşılmaktadır. IPF# ve IPF, hızlanmış trombosit dönüşümü ve antitrombotik tedaviye yetersiz yanıtın belirteçleri olarak kullanılabilir.

[1] Pedersen OH et al. (2017) Recurrent Cardiovascular Events Despite Antiplatelet Therapy in a Patient with Polycythemia Vera and Accelerated Platelet Turnover. Am J Case Rep. 18:945–8.

[2] Grove EL et al. (2015) Antiplatelet therapy in acute coronary syndromes. Expert Opin Pharmacother. 16(14):2133–47.

[3] Wurtz M et al. (2013) Pharmacogenomics in cardiovascular disease: Focus on aspirin and ADP receptor antagonists. J Thromb Haemost. 11(9):1627–39.

[4] Yudi M et al. (2016) Clopidogrel, prasugrel or ticagrelor in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention. Intern Med J. 46(5):559–65.

[5] Wallentin L et al. (2009) Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. New Engl J Med. 361(11):1045–57.

[6] https://www.sysmex-europe.com/academy/library/white-papers/haematology/detail-view-haematology/white-paper-identifying-poor-antiplatelet-drug-response-and-its-risks-early-on-28356.html

[7] Armstrong PC et al. (2017) Newly Formed Reticulated Platelets Undermine Pharmacokinetically Short-Lived Antiplatelet Therapies. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 37(5):949–56.