‘Hiyalüronan’ olarak da adlandırılan hiyalüronik asit (HA), bağdoku, epitelyal ve nöral dokular boyunca geniş bir dağılım gösteren ekstraselüler matrisin bir bileşenidir. Kimyasal olarak, yüksek moleküler ağırlıklı polimerleri oluşturan anyonik, sülfatlanmamış bir glikozaminoglikandır. Fizyolojik olarak, HA, hücre proliferasyonu ve migrasyonuna önemli katkılarda bulunur ve farklı dokularda çeşitli görevler yerine getirir; örneğin, musküler bağdokularda kayganlaştırma rolü, cildin doku onarımında görev alması veya sinoviyal sıvı içinde kayganlaştırıcı bir bileşen olması. HA’nın tümör malignitesindeki rolü için birçok mekanizma öngörülmüştür. HA konsantrasyonu mesane, prostat, meme, akciğer ve kolon dahil çeşitli karsinomlarda ve enflamatuar hastalıklarda yüksek seviyededir [1]. HA, tümör hücrelerinin büyümesi, proliferasyonu, metastaz ve anjiyojenez ile yakından ilişkilendirilmiştir. Yapılan çalışmalarda, yüksek derecede metastatik tümör hücrelerinin, düşük metastatik tümör hücrelerinden daha yüksek düzeylerde HA ürettiği gösterilmiştir [2].

Hiyalüronidaz, hiyalüronik asidin viskozitesini düşürerek parçalanmasını katalize eden bir enzimdir ve bu da membran doku geçirgenliğine yol açar. Pek çok kanser türünde hiyalüronidaz seviyeleri yüksektir [1]. Hiyalüronidazlar; hiyalüronidaz 1 - 4 ve PH20 olmak üzere beş adet insan enziminden oluşan bir familyadır. Bunların üçü, endolitik HA hidrolizi için ölçülebilir aktiviteye sahiptir; biri öncelikle kondroitin sülfat üzerinde etki gösterir ve beşincinin aktivitesi henüz tam olarak belirlenmemiş olup HA’ya karşı aktif değildir.

Hiyalüronidaz-1 (Hyal1), ana tümör kaynaklı diyalüronidazdır. Klinik açıdan, Hyal1 ekspresyonu, benign dokuyu taramak ve sonrasında invaziv meme kanseri ilerlemesini tahmin etmek için bir diyagnostik belirteç olarak kullanılabilir [3]. Meme kanserinde Hyal1 aşırı ekspresyonu, motiliteyi ve in vitro ortamda ankorajdan bağımsız büyümeyi ve in vivo ortamda anjiyojenezi artırır. Hyal1 seviyeleri iki insan meme kanseri hücre çizgisinde (MDA-MB-231 ve MCF-7) ve meme kanseri hastalarının metastatik lenf nodlarında yüksektir [4].

Hyal2 ekspresyonu, izoenzime spesifik antikorların mevcut olduğu çoklu kanserlerin ilerlemesiyle ilişkilendirilmiştir. Bazı olgularda, Hyal2 ekspresyonu kaybı bildirilmiştir; örneğin, insan akciğer kanserinin araştırıldığı küçük ölçekli bir çalışmada veya normal dokuya göre endometriyal kanserde [6]. Bunun aksine, pre-malign ve malign melanomlarda [7] ve meme kanseri numunelerinde, özellikle invaziv meme kanserinin genişleyen marjlarında [4, 8] Hyal2 ekspresyonu anlamlı derecede artmıştır. İnsan hiyalüronidaz familyasının diğer üç üyesi olan Hyal3, Hyal4 ve PH-20 ise kanser bakımından daha dar bir kapsamda araştırılmıştır.

Hiyalüronidaz, damar dışına çıkmış ilaçların, metabolize edilebilecekleri yer olan dolaşıma absorbe edilmelerini artırmada klinik yarar potansiyeli göstermiştir. Pek çok alanda kullanılmaktadır; örneğin, subkütan veya intramusküler enjeksiyonlarla verilen sıvıların absorpsiyonunu artırmak veya lokal anestezi maddelerinin difüzyonunu iyileştirmek amacıyla. Ayrıca, tümör içine ilaç penetrasyonunu artırarak antikanser ilaçların etkisini artırmada kullanılır; hiyalüronidaz bu noktada klinik yararını gösterir.

Hiyalüronik asit, adenokarsinomlu hastaların EDTA kan örneklerinde bulunabilir ve kullanılan reaktif sistemiyle ilgili etkileşimlere yol açabilir. Sysmex XN-Serisi analizörler, spesifik hücre karakteristiklerini artırmak için özel reaktiflerin yer aldığı farklı ölçüm kanalları kullanır. Bir CBC+DIFF ölçüm profilinde, lökositleri saymak ve aralarında ayrım yapmak için hem WNR kanalı hem de WDF kanalı kullanılır. Her iki ölçüm kanalında bir lizis ve floresans reaktifinin yer aldığı tamamen farklı reaktif grupları kullanılır. WNR kanalındaki lizis reaktifi bazofiller hariç tüm lökositlerin hücre zarlarına geniş kapsamlı zararlar verirken, WDF kanalındaki lizis reaktifi hücre zarlarını deler, ancak hücreleri büyük ölçüde hasarsız bırakır. Bu nedenle, WNR ile WDF kanalları arasında WBC sayım farklılıkları meydana gelebilir ve bunlar XN-Serisi analizörü tarafından ölçüm kanallarındaki etkileşimleri tespit etmek için bile kullanılabilir.

[1] Tan JX et al. (2011) Upregulation of HYAL1 Expression in Breast Cancer Promoted Tumor Cell Proliferation, Migration, Invasion and Angiogenesis. PLoS ONE 6(7): e22836.

[2] McAttee CO et al. (2014) Emerging roles for hyaluronidase in cancer metastasis and therapy. Adv Cancer Res. 2014 ; 123: 1–34.

[3] Poola I et al. (2008) Molecular risk assessment for breast cancer development in patients with ductal hyperplasias. Clin Cancer Res. 14:1274–80.

[4] Tan JX et al. (2011) HYAL1 overexpression is correlated with the malignant behavior of human breast cancer. Int J Cancer. 2011a;128:1303–15.

[5] Li R et al. (2007) Genetic deletions in sputum as diagnostic markers for early detection of stage I non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 13:482–87.

[6] Nykopp TK et al. (2010) Hyaluronan synthases (HAS1-3) and hyaluronidases (HYAL1-2) in the accumulation of hyaluronan in endometrioid endometrial carcinoma. BMC Cancer. 2010;10:512.

[7] Siiskonen H et al. (2013) Inverse expression of hyaluronidase 2 and hyaluronan synthases 1-3 is associated with reduced hyaluronan content in malignant cutaneous melanoma. BMC Cancer. 2013;13:181.

[8] Udabage L et al. (2005) The over-expression of HAS2, Hyal-2 and CD44 is implicated in the invasiveness of breast cancer. Exp Cell Res. 2005;310:205–17.

[9] Nguyen VTP et al. (2015) Spurious decrease in the WBC count measured by the WNR channel of XN haematology analyser (Sysmex) could be associated with metastatic adenocarcinoma. Int J Lab Hematol. 37(5) e129-e132